Trest za prvotní antigenní hřích

08.04.2016 21:06

Emerging Infections Diseasessvazek 16, číslo 6, červen 2010

David M. Morens, Donald S. Burke, Scott B. Halstead

 

    Původní článek The Wages of Original Antigenic Sin
    z angličtiny přeložila Mgr. Lenka Kopencová PhD.
    a překlad upravil Ing. Marián Fillo.

 

„Dobrovolný hřích prvního muže je příčinou prvotního hříchu.“

sv. Augustin z Hippa,
alžírský křesťanský teolog (354–430):
„De nuptiis et concupiscientia“ („O manželství a žádostivosti“), II, xxvi, 43

 

    Co si myslel epidemiolog Thomas Francis Jr. (1900–1969), když přemítal o určitých nevysvětlitelných sérologických údajích z roku 1946 z pokusu s vakcínou proti chřipce, zřejmě nebude nikdy známo. Zdali z náboženské úcty ke kráse vědy nebo z rozpustilého potěšení doplněného sklenkami martini, které měl tak rád, Francis vytvořil termín „prvotní antigenní hřích“, aby popsal nový neobvyklý imunologický fenomén. Na jiném místě tohoto pojednání Adalja a Henderson naznačují, že prvotní antigenní hřích pozměnil věkově specifický výskyt nákazy a nemoci, způsobené pandemickým chřipkovým virem A(H1N1)/2009, a že odpovědi veřejného zdravotnictví musí být vysvětlením tohoto rozvratu.[1] Co to je prvotní antigenní hřích, v čem tkví jeho imunologický základ a do jakých problémů nás přivádí?

    Objev virů chřipky na počátku 30. let 20. století odstartoval výzkum, který měl porozumět epidemiologii pandemické/endemické chřipky. Sérologické údaje ukázaly, že potomci virů pandemické chřipky z roku 1918 byli stále v oběhu a měnili se antigenově (dnes bychom řekli, že u nich došlo k antigenovému posunu a intra-subtypové reasortaci), že tehdejší lidské a prasečí viry byly úzce příbuzné a že odlišné lidské kohorty podle data narození během života, v němž byly opakovaně vystavovány nákaze, získávaly zásadně odlišné zkušenosti s proděláním chřipky. Překvapivý objev nového antigenově odlišného viru chřipky A v roce 1946 (označená jako chřipka A'; nedávno se zjistilo, že je intra-subtypovým reasortantem subtypu H1N1) poskytl Francisovi jedinečnou šanci. Studenti VŠ, kteří se v roce 1946 zúčastnili pokusů s vakcínou proti starému typu chřipky z roku 1946, byli nakaženi v březnu roku 1947 novým typem viru A'. Tito studenti si překvapivě vytvořili nízké hladiny sérologických titrů na nový infikující virus a vyšší hladiny sérokonverzních titrů na staré viry, nimiž byli předtím infikováni. Navíc lidé, nedávno očkovaní proti starému viru, měli ze všech nejvyšší hladiny sérokonverzních titrů ze všech na starý, ale ne na nový virus.[2][3]

    Absorpční studie, ve kterých byly použity různé typy virů pro selektivní odstranění sérových protilátek, zjistily, že opakované expozice dominantním antigenům napoprvé infikujících virů, když byly později pozorovány jako slabší nebo sekundární antigeny následně infikujících virech, nějak zesílily protilátkovou odpověď na prvotní kmeny, zjevně na úkor odpovědi na novější kmeny.[4] Francis ohlásil „doktrínu prvotního antigenního hříchu“:[5][6] „Mechanismy tvorby protilátek se jeví být orientovány podle prvotních infekcí v dětství, takže pozdější expozice antigenně příbuzným kmenům vedou k postupnému posílení primárních protilátek.“[3] Pozdější studie od mnoha výzkumníků ukázaly, že prvotní antigenní hřích je obecný fenomén, spojený s četnými příbuznými/postupně infikujícími kmeny virů, které obsahují vícero externích epitopů s měnící se křížovou specificitou (tj. schopností vyvolat tvorbu křížově reaktivních protilátek), včetně antigenně posouvajících se virů, jako je chřipka typu A, a stabilnějších flavivirů, které kolují souběžně jako víceré rozdílné viry, virové sérotypy a virové kmeny.[7][8]

    Prvotní antigenní hřích se jeví být nejzřetelnějším, když jsou postupně infikující viry středně antigenně příbuzné, když jsou antigenně komplexní a když jsou intervaly mezi postupnými expozicemi dlouhé, v souladu s probíhající selekcí a expanzí klonů lymfocytů, které mají rostoucí protilátkovou aviditu na klíčových křížově reagujících epitopech[7][8][9][10] a možná se soutěžením epitopů mezi naivními a antigenně specifickými B-buňkami.[8]

    Analogický fenomén k prvotnímu antigennímu hříchu byl také popsán u cytotoxických T-lymfocytů.[11] Ačkoliv stále nemáme dostatek nezvratných důkazů u lidské populace, prvotní antigenní hřích se stal v poslední době předmětem detailnějšího zkoumání jako možná příčina virového úniku imunitě, vážnějšího průběhu nemoci, snížené účinnosti vakcín[8][12][13][14] a zvýšeného výskytu chřipky v roce 2009, který následoval po vakcinaci příbuzným virem v letech 2008–2009.[15] Pozitivní je, že prvotní antigenní hřích byl spojen také s vakcínami podnícenou tvorbou hetero-subtypových neutralizačních protilátek.[16]

    Adalja a Henderson uvádějí, že zjevně nižší výskyt a závažnost nemoci u starších lidí během chřipkové epidemie v letech 2009–2010 je pravděpodobně důsledkem imunity vůčí předchozím subtypům chřipky (H1N1).[1] Reichert a kol. také připisují tuto věkovou strukturu prvotnímu antigennímu hříchu, ale zdůrazňují významnost expozic měnícím se vzorcům glykosylace hemaglutininu starších chřipkových subtypů (H1N1) (např. těch, co kolovaly před a po roce 1948) na pozadí relativně zachovalých epitopů T-buněk.[14] Nicméně možnost toho, že věková struktura lidí, nakažených pandemickou chřipkou (H1N1) v roce 2009, je způsobena jednoduše vlivem jediné expozice nebo opakovaných expozic odlišným nebo odlišně exponovaným hemaglutininovým epitopům, nebyla vyloučena. Užitečné informace, které by zodpověděly tyto otázky, by mohly být získány srovnáním hladin protilátek, reaktivity protilátek a fenoménu prvotního antigenního hříchu ve vzorku séra z různých věkových skupin, u nichž došlo v raném věku k expozicím značně odlišným (nebo žádným) chřipkovým sérotypům (H1N1), např. osoby narozené před rokem 1918, během let 1918–1927, 1928–1946, 1947–1956, 1957–1976 a po roce 1976. V souvislosti s tím jsou zajímavé zkušenosti s chřipkou v roce 2009 u zhruba 25,6 milionů lidí, žijících v USA a očkovaných vakcínou Hsw1N1 z roku 1976,[17] včetně 2,5 milionu narozených během let 1957–1975, kdy viry chřipky (H1N1) nebyly v oběhu.

    Současná epidemie je výzvou pro odpovědi veřejného zdravotnictví, které popisuje Adjala a Henderson, a stejně tak příležitostí rozšířit snahu Francise lépe porozumět komplikované epidemiologii chřipky. Je prvotní antigenní hřích opravdu hříchem, od kterého náš imunitní systém potřebuje být spasen? Nebo je to maskované epidemiologické požehnání? Ještě se toho musíme mnohem víc naučit. Jak sv. Augustin napsal („Confessiones“ / „Zpovědi“, 8, 7):

„Ó, Bože, učiň mě cudným — ale ne hned.“

 

Zdroje:

[1]  Adalja AA, Henderson DA: Original antigenic sin and pandemic (H1N1) 2009, Emerg Infect Dis, 2010, 16(6):1028–1029

[2]  Francis T, Salk JE, Quilligan JJ: Experience with Vaccination Against Influenza in the Spring of 1947: A Preliminary Report, Am J Public Health Nations Health, 1947, 37(8):1013–1016.

[3]  Davenport FM, Hennessy AV, Francis T Jr., Fabisch P: Epidemiologic and immunologic significance of age distribution of antibody to antigenic variants of influenza virus, J Exp Med, 1953, 98(6):641–656

[4]  Jensen KE, Davenport FM, Hennessy AV, Francis T Jr.: Characterization of influenza antibodies by serum absorption, J Exp Med, 1956, 104(2):199–209

[5]  Francis T Jr.: „The current status of the control of influenza“, Ann Intern Med, 1955, 43(3):534–538

[6]  Francis T Jr.: On the doctrine of original antigenic sin, Proc Am Philos Soc, 1960, 104(6):572–578

[7]  Halstead SB, Rojanasuphot S, Sangkawibha N: Original antigenic sin in dengue, Am J Trop Med Hyg, 1983, 32(1):154–156

[8]  Kim JH, Skountzou I, Compans R, Jacob J: Original antigenic sin responses to influenza viruses, J Immunol, 2009, 183(5):3294–3301

[9]  Fazekas de St Groth, Webster RG: Disquisitions of Original Antigenic Sin. I. Evidence in man, J Exp Med, 1966, 124(3):331–345

[10]  Virelizier JL, Allison AC, Schild GC: Antibody responses to antigenic determinants of influenza virus hemagglutinin. II. Original antigenic sin: a bone marrow-derived lymphocyte memory phenomenon modulated by thymus-derived lymphocytes, J Exp Med, 1974, 140(6):1571–1578

[11]  Klenerman P, Zinkernagel RM: Original antigenic sin impairs cytotoxic T lymphocyte responses to viruses bearing variant epitopes, Nature, 1998, 394(6692):482–485

[12]  Powers DC, Belshe RB: Vaccine-induced antibodies to heterologous influenza A H1N1 viruses: effects of aging and "original antigenic sin", J Infect Dis, 1994, 169(5):1125–1129

[13]  Gulati U, Kumari K, Wu W, Keitel WA, Air GM: Amount and avidity of serum antibodies against native glycoproteins and denatured virus after repeated influenza whole-virus vaccination, Vaccine, 2005, 23(11):1414–1425

[14]  Reichert T, Chowell G, Nishiura H, Christensen RA, McCullers JA: Does Glycosylation as a modifier of Original Antigenic Sin explain the case age distribution and unusual toxicity in pandemic novel H1N1 influenza?, BMC Infect Dis, 2010, 10:5

[15]  Skowronski DM, De Serres G, Crowcroft NS, Janjua NZ, Boulianne N, Hottes TS, Rosella LC, Dickinson JA, Gilca R, Sethi P, Ouhoummane N, Willison DJ, Rouleau I, Petric M, Fonseca K, Drews SJ, Rebbapragada A, Charest H, Hamelin ME, Boivin G, Gardy JL, Li Y, Kwindt TL, Patrick DM, Brunham RC: Association between the 2008-09 seasonal influenza vaccine and pandemic H1N1 illness during Spring-Summer 2009: four observational studies from Canada, PLoS Med, 2010, 7(4):e1000258

[16]  Corti D, Suguitan AL Jr, Pinna D, Silacci C, Fernandez-Rodriguez BM, Vanzetta F, Santos C, Luke CJ, Torres-Velez FJ, Temperton NJ, Weiss RA, Sallusto F, Subbarao K, Lanzavecchia A: Heterosubtypic neutralizing antibodies are produced by individuals immunized with a seasonal influenza vaccine, J Clin Invest, 2010, 120(5):1663–1673

[17]  Kash JC, Qi L, Dugan VG, Jagger BW, Hrabal RJ, Memoli MJ, Morens DM, Taubenberger JK: Prior infection with classical swine H1N1 influenza viruses is associated with protective immunity to the 2009 pandemic H1N1 virus, Influenza Other Respir Viruses, 2010, 4(3):121–127

 

Kontakt

Svoboda v očkování Ing. Marián FILLO
Jaseňová 26
01007 Žilina-Solinky
SLOVENSKO
tel./SMS/MMS: +421 904 827 031
číslo účtu: 2800070065/2010 (Fio)
IBAN: CZ8220100000002800070065
BIC kód/SWIFT: FIOBCZPP
svoboda.ockovani@gmail.com